Rischio di ictus nella FA

Il rischio di ictus nella fibrillazione atriale (FA)

Cos’è la fibrillazione atriale (FA)?

La fibrillazione atriale (FA) è la forma più comune di aritmia ed è un problema legato alla frequenza del ritmo cardiaco. Durante un’aritmia il cuore può battere troppo velocemente, troppo lentamente o in maniera irregolare. La FA avviene se i segnali elettrici rapidi e caotici provocano la fibrillazione delle due camere superiori del cuore, gli atri. Nella FA, il cuore non si contrae con la forza con la quale dovrebbe. Questo può provocare un ristagno di sangue nel cuore con conseguente formazione di coaguli. Quando questi coaguli di sangue si spostano  possono avanzare fino al cervello, dove rischiano di rimanere intrappolati in un’arteria cerebrale ristretta, bloccando così la circolazione e provocando un ictus. La letteratura suggerisce che più del 90% dei coaguli di sangue responsabili dell’ictus nei pazienti affetti da FA viene generato in una sacca nella parte sinistra del cuore, chiamata auricola atriale sinistra (LAA). La FA può essere di breve durata, con sintomi che compaiono e scompaiono ed è possibile che un episodio di FA si risolva senza alcun intervento. Tuttavia, questa patologia può essere persistente e necessitare di trattamento; talvolta è permanente e farmaci o altri trattamenti non possono ripristinare un ritmo cardiaco normale.

I fattori di rischio per la FA includono:

• Stress emodinamico (ossia, scompenso cardiaco o  ipertensione)
• Ischemia atriale
• Infiammazione
• Cause respiratorie non cardiovascolari
• Uso di alcool e sostanze stupefacenti
• Disturbi endocrini (ossia, diabete)
• Disturbi neurologici
• Fattori genetici/età avanzata

Prevalenza e tassi di mortalità

La FA colpisce circa l’1,5-2% della popolazione generale mondiale. Oltre 6 milioni di Europei presentano questa forma di aritmia e si prevede che la sua prevalenza raddoppierà nei prossimi 50 anni con il progressivo invecchiamento della popolazione. Nel 2012 è stato stimato che, in Italia, sono circa 850mila le persone affette da FA.
La FA è fortemente correlata all’età e colpisce il 4% dei soggetti di età superiore ai 60 anni e l’8% delle persone di età superiore agli 80 (in Italia tale percentuale si attesta intorno al 9%).
Lo studio Framingham, studio cardiovascolare a lungo termine, attualmente in corso, ha evidenziato che circa il 25% delle persone, di età pari o superiore ai 40 anni potrebbe sviluppare FA nel corso della vita.

La FA in sé costituisce una causa importante di mortalità, morbidità e compromissione della qualità della vita. La patologia è associata a un rischio di decesso 1,5-1,9 volte più elevato. in base ai dati dello studio Framingham, ciò è in parte dovuto alla forte correlazione tra FA ed eventi tromboembolici.

Il peso della fibrillazione atriale a livello mondiale

La gestione di un alto numero di pazienti colpiti da FA costituisce un peso sempre maggiore per i sistemi sanitari di tutto il mondo in termini di costi della gestione dell’ictus e della terapia, sia nel caso di pazienti ospedalizzati che di pazienti ambulatoriali. La FA è associata a costi economici significativi per il sistema sanitario. La maggior parte di questi è attribuibile ai ricoveri ospedalieri e all’uso di farmaci. Diversi studi, che hanno stimato il peso economico della FA, hanno identificato i costi diretti e le ospedalizzazioni come le principali determinanti dei costi. Nel Regno Unito e in Germania, i ricoveri ospedalieri rappresentano il 44-50% dei costi diretti. In Francia le ospedalizzazioni rappresentano il 60% dei costi diretti tra i pazienti affetti da FA. In Italia, si stima che il peso economico della FA sia circa €2.700 annui per paziente, di cui l’83% è dovuto alle ospedalizzazioni per recidive e interventi.

Che cos’è l’ictus?

L’ictus è un evento cerebro-vascolare, che provoca anomalie della funzionalità neurologica che persistono per più di 24 ore. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce l’ictus come una sindrome, che consiste in segni clinici di disturbi focali (o talvolta globali) della funzionalità cerebrale in rapida evoluzione. I sintomi persistono per 24 ore o più e possono portare al decesso, senza causa apparente diversa da una causa di origine vascolare.18 In caso di ictus, la sintomatologia più frequente comprende debolezza improvvisa o intorpidimento del viso, del braccio o della gamba, molto spesso localizzati in un lato del corpo; altri includono confusione, difficoltà di linguaggio o di comprensione del linguaggio, difficoltà a vedere con uno o entrambi gli occhi, difficoltà di deambulazione, capogiri, perdita di equilibrio o della coordinazione, mal di testa grave senza alcuna causa nota, svenimento o perdita di conoscenza.

Se all’origine dell’ictus vi è un coagulo che ostruisce la circolazione del sangue al cervello, si parla di ictus ischemico, mentre se la causa scatenante è la rottura di un vaso sanguigno che impedisce la circolazione del sangue al cervello, si definisce ictus emorragico. Un attacco ischemico transitorio (TIA) è provocato da un coagulo temporaneo e i sintomi correlati solitamente spariscono del tutto entro 24 ore. Per i soggetti che hanno subito un TIA la probabilità di subire un ictus in futuro è molto elevata.

Prevalenza dell’ictus e tassi di mortalità 

Secondo l’OMS, l’ictus è il disturbo cardiovascolare più frequente dopo la cardiopatia e colpisce 15 milioni di persone ogni anno in tutto il mondo. L’OMS stima che l’ictus sia la seconda causa di morte nel mondo; dei 15 milioni di soggetti che annualmente subiscono un ictus, 5 milioni muoiono e altri 5 sono resi permanentemente disabili dalla patologia.
Nell’Unione Europea (UE) ogni anno si verificano circa un milione di ictus e circa il 25% degli uomini e il 20% delle donne di età pari almeno a 85 anni è a rischio di subire un ictus. Il numero totale di decessi per ictus nei 51 Paesi europei è attualmente stimato a 1.074.000 l’anno.

In Italia, si verificano circa 200mila nuovi casi di ictus ogni anno. Di questi, circa l’80% è rappresentato da nuovi episodi. La mortalità a 30 giorni dopo un ictus ischemico è pari al 20%, mentre quella a un anno è pari al 30% circa. La mortalità a 30 giorni dopo ’ictus emorragico è pari al 50%. Il tasso di prevalenza di ictus nella popolazione anziana (età 65-84 anni) italiana è del 6,5%, leggermente più alto negli uomini (7,4%) rispetto alle donne (5,9%).

Rischio di ictus correlato alla FA

La FA è un importante fattore di rischio e comporta un aumento del rischio di ictus di 5 volte rispetto alla popolazione generale. Complessivamente, si stima che la FA sia responsabile per circa il 15% di tutti gli ictus e per il 20% di tutti gli ictus ischemici. In Italia, sono 40mila le persone che soffrono della combinazione delle due patologie. Con l’invecchiamento della popolazione, il peso a livello globale dell’ictus correlato a FA continuerà ad aumentare.
La prevalenza di ictus nei pazienti di età superiore ai 70 anni affetti da FA raddoppia con ciascuna decade. Inoltre, gli ictus correlati a FA sono associati ad esiti più gravi rispetto agli ictus non correlati a FA. A causa delle loro dimensioni, essi occludono un’arteria intracranica di dimensioni maggiori, escludendo dalla circolazione sanguigna una porzione più ampia del cervello. Sono solitamente collegati a livelli più elevati di morbidità e comportano costi elevati di ospedalizzazione, rispetto ad altre forme di ictus.

Il peso dell’ictus a livello globale

L’ictus rappresenta una sfida importante per la sanità pubblica, con un’incidenza elevata di decessi e un’ampia percentuale di sopravvissuti dipendenti da assistenza infermieristica o da altri tipi di assistenza. Si calcola che il peso economico dell’ictus nell’Unione Europea fosse pari a €38 miliardi nel 2006, e rappresentasse circa il 2-3% della spesa sanitaria totale nell’UE. Si stima che i soli costi medici per ictus in presenza di FA ammontino a circa €12.000 per paziente. Si prevede che questi costi aumenteranno in maniera drammatica con l’aumento della popolazione anziana.
La presenza di FA accresce i costi di ricovero ospedaliero per ictus di circa il 30% rispetto a quelli di un ictus non provocato da un’aritmia cardiaca. Anche in Italia, si stima che il costo dell’ictus sia circa 12.000 € per paziente.

Ridurre il rischio di ictus nella fibrillazione atriale (FA)

Il trattamento della FA mira a ridurre i sintomi e il rischio di gravi complicanze ad essa associate, come l’ictus. La terapia di base per la riduzione del rischio di ictus correlato a FA è la terapia anticoagulante orale (OAC), con warfarin come standard di cura. Inoltre, gli approcci non farmacologici, come la chiusura dell’auricola atriale sinistra (LAA), offrono un’alternativa terapeutica, per esempio per i pazienti con FA non valvolare che necessitano di un trattamento per la possibile formazione di trombi nella LAA e che sono controindicati alla terapia con anticoagulanti orali. Questi interventi offrono una soluzione permanente ai pazienti con FA ed eliminano la necessità di assumere una terapia anticoagulante orale a vita.

Linee guida terapeutiche 

Il percorso terapeutico più idoneo per la profilassi dell’ictus correlato a FA è definito da linee guida internazionali, europee e nazionali ed esistono inoltre diversi metodi per classificare il rischio di ictus. Lo schema più semplice di valutazione del rischio è l’indicatore CHADS2, che si basa su un sistema a punti, nel quale vengono assegnati due punti per anamnesi di ictus o TIA e un punto ciascuno a età superiore ai 75 anni, anamnesi di ipertensione, diabete o recente scompenso cardiaco. Le raccomandazioni terapeutiche si basano sul punteggio CHADS2 di un paziente.
In aggiunta a questo parametro, le linee guida 2010 della Società Europea di Cardiologia (ESC) per la gestione della FA fanno riferimento al punteggio CHA2DS2-VASc. Tale punteggio include ulteriori fattori di rischio minori per l’ictus (quali l’età compresa tra i 65 e i 74 anni, il sesso femminile e la malattia vascolare) e completa il precedente sistema di classificazione. Inoltre, enfatizza l’età “superiore ai 75 anni” come importante fattore di rischio.
Al fine di ridurre il rischio di ictus correlati a FA, la Società Europea di Cardiologia consiglia di avviare una terapia anticoagulante. Quando tale terapia viene usata e monitorata in modo appropriato, è molto efficace e riduce il rischio di ictus di circa due terzi. Tuttavia, i dati attuali indicano che la gestione della FA è ancora sub-ottimale e molti dei pazienti trattati con anticoagulanti non rientrano nel range terapeutico ottimale in maniera continuativa. Inoltre, una percentuale elevata di pazienti non viene trattata con anticoagulanti orali, la maggior parte dei quali ha più di 80 anni.
Nell’agosto del 2012, la Società Europea di Cardiologia (ESC) ha annunciato l’inclusione della procedura di chiusura dell’auricola sinistra con dispositivo medico – come il WATCHMAN™ – all’interno delle proprie linee guida: “Guidelines for Management of Patients with Atrial Fibrillation”. Le nuove linee guida ESC raccomandano la procedura di chiusura della LAA in classe IIb, livello di evidenza B, per pazienti ad alto rischio di ictus e controindicati alla terapia anticoagulante a lungo termine, sulla base delle evidenze cliniche esistenti, come quelle provenienti dallo studio PROTECT AF. Già la versione precedente delle linee guida suggeriva che la chiusura della LAA avrebbe consentito una riduzione del numero di ictus in pazienti con FA.

Terapia anticoagulante

L’obiettivo della terapia anticoagulante è quello di ridurre il rischio di formazione o espansione di coaguli, attraverso la somministrazione di una bassa dose di farmaco anticoagulante. La terapia anticoagulante con warfarin (Coumadin™) è ampiamente considerata come lo standard terapeutico per la profilassi dell’ictus nei pazienti con FA ad alto rischio di ictus.
Tuttavia, l’effetto terapeutico del warfarin è estremamente imprevedibile e può cambiare a causa di diversi fattori, quali le modifiche alla dieta o ai farmaci assunti in concomitanza. Di conseguenza, l’assunzione sicura ed efficace della terapia cronica con warfarin richiede un monitoraggio frequente. L’International Normalised Ratio (INR) misura il tempo di coagulazione del sangue e lo mette a confronto con un valore medio; la misurazione di questo valore è una fase importante per garantire una terapia anticoagulante ottimale. Il warfarin ha una finestra terapeutica ristretta e ciò può facilmente portare al sovradosaggio o al sottodosaggio nei pazienti, che sono così esposti al rischio di complicanze, principalmente di sanguinamento. Il sistema di segnalazione degli eventi avversi dell’FDA rilevati nei decenni del 1990 e 2000 indica che il warfarin è tra i primi 10 farmaci con il più alto numero di eventi avversi gravi correlati.

Negli ultimi anni, sono entrati in commercio nuovi anticoagulanti orali. Farmaci come apixaban, dabigatran o rivaroxaban possono essere utilizzati come alternativa al warfarin nella prevenzione dell’ictus in pazienti affetti da FA. Secondo la Società Europea di Cardiologia, i nuovi anticoagulanti orali, testati negli studi clinici finora condotti, hanno dimostrato la non-inferiorità rispetto al warfarin, offrendo una migliore efficacia, sicurezza e comodità per la maggioranza dei pazienti affetti da FA non valvolare. Sono necessari, però, ulteriori dati clinici prima di concludere che questi nuovi farmaci anticoagulanti possano sostituire il warfarin nei pazienti con FA. Pertanto, è fortemente raccomandata una rigorosa aderenza al trattamento e un attento monitoraggio, in quanto l’aderenza del paziente al trattamento e il rischio emorragico continuano a rappresentare sfide importanti per la riduzione del rischio di ictus in pazienti con FA.

Chiusura della LAA per la riduzione del rischio di ictus correlato a FA

La ricerca evidenzia che, in più del 90% dei pazienti con FA non valvolare, i coaguli di sangue che provocano l’ictus si sviluppano nell’auricola atriale sinistra (LAA). Al momento questi pazienti, essendo ad alto rischio di ictus, sono trattati con warfarin o con altri farmaci anticoagulanti. Tuttavia, chiudendo la fonte della formazione dei coaguli di sangue, si può ridurre il rischio di ictus ed eliminare la necessità di una terapia anticoagulante orale a lungo termine.
La chiusura della LAA è una procedura minimamente invasiva che ha una durata di circa un’ora e offre un’opzione terapeutica permanente per la profilassi dell’ictus nei pazienti con FA non valvolare che necessitano di trattamento per la possibile formazione di trombi.
Nel primo, vasto, studio randomizzato, PROTECT AF, è stato dimostrato che la chiusura della LAA con il dispositivo WATCHMAN™ rappresenta un’alternativa al warfarin. I dati clinici a lungo termine dello studio hanno dimostrato la superiorità della chiusura della LAA rispetto al warfarin nel ridurre il rischio di ictus in pazienti con FA non valvolare con un punteggio CHADS2 ≥1.58

Un secondo importante studio – lo studio ASAP (Aspirin And Plavix® ) – studio di fattibilità, non randomizzato, prospettico e multicentrico ha dimostrato una riduzione del 77% del rischio di ictus ischemico in pazienti affetti da FA, ad alto rischio e controindicati alla terapia con warfarin. La ricchezza di dati esistenti a supporto di WATCHMAN™ ha condotto, nell’agosto del 2012, all’approvazione in Europa per un uso più esteso del dispositivo, offrendo un trattamento alternativo ai pazienti affetti da FA, sia che siano tolleranti alla terapia anticoagulante orale sia che siano controindicati ad essa. Ciò consente di estendere i benefici della terapia con dispositivo ad una più vasta popolazione, in particolare a coloro che sono più soggetti di altri a un alto rischio di ictus. Un secondo studio clinico randomizzato, su larga scala, PREVAIL, conferma la sicurezza della procedura di impianto di WATCHMAN™ e ha dimostrato bassi tassi di complicanze sia tra i clinici che effettuano i primi impianti sia tra i clinici più esperti, e complicanze significativamente più basse rispetto alla fase iniziale dello studio PROTECT AF.
Oltre ai risultati di efficacia e sicurezza, esistono dati clinici che sottolineano che la chiusura della LAA, effettuata con dispositivo WATCHMAN™, è complessivamente più efficace e meno costosa rispetto alla terapia farmacologica con warfarin, aspirina, clopidogrel e dabigatran, indipendentemente dal punteggio CHADS2 dei pazienti. Un’ulteriore analisi mostra una progressiva riduzione del rapporto incrementale di costo-efficacia (ICER) di chiusura della LAA vs. aspirina, al peggiorare delle condizioni dei pazienti, come dimostrato dall’aumento dei punteggi di CHADS2.

Attualmente, tre dispositivi per la chiusura della LAA hanno la marcatura CE, tra cui WATCHMAN™, e vi sono altri dispositivi ancora in fase di sperimentazione clinica.